兰州大学魏华教授课题组基于多功能链转移单体一步法精准可控合成超支化聚合物前药
利用基于链转移单体（CTM）的可逆加成碎片链转移-自缩合乙烯基聚合（RAFT-SCVP）这一方法可极大简化超支化聚合物的合成，但基于超支化聚合物的前药的制备仍然需要聚合反应后复杂多步的修饰和键合过程，同时超支化聚合物的空间位阻效应带来的缺乏精确控制的低的药物键合率，多步反应导致的低产率以及不同批次反应的差异性造成的大规模生产的困难性仍然制约了超支化聚合物前药的精准、可控和便捷合成。
为了解决上述问题，兰州大学魏华教授课题组设计和合成了一种多功能的链转移单体（all-in-one chain transfer monomer (ACTM)），并利用这一多功能链转移单体通过一步法制备了pH和还原双重敏感性的超支化聚合物前药（DRHPPs）。
这一多功能链转移单体整合了以下三重功能：
（1）链转移单体的结构实现超支化聚合物的制备；
（2）喜树碱药物分子同时实现聚合物前药的制备；
（3）酸性pH敏感的碳酸酯键和还原敏感的二硫键实现载体在细胞内有效的降解和药物释放。
多功能化链转移单体和双重敏感性超支化聚合物前药的合成过程如图1所示。
图1. 多功能化链转移单体和双重敏感性超支化聚合物前药的合成路线。
在合成得到的一系列不同目标聚合度和聚合反应时间的超支化聚合物中，筛选出了具有最佳稳定性的DRHPP2。体外药物释放行为表明弱酸性pH和还原剂GSH同时作用下的药物释放行为快于单一刺激，表明双重刺激下，聚合物的超支化结构发生完全降解形成线性单元，更加有利于药物的快速释放。体外细胞内吞实验和毒性实验表明超支化聚合物前药能有效被癌细胞内吞同时能抑制癌细胞的繁殖（图2）。这一多功能链转移单体为超支化聚合物前药的便捷精准合成提供了高效的方法。论文被选为即将出版中的新一期ACS Macro Letters封面（图3）。
图2. 双重敏感性超支化聚合物前药DRHPP2的（a）体外药物释放行为，体外细胞（b）毒性和（c）内吞行为。
图3. 出版中的新一期ACS Macro Letters封面。
同时，魏华教授课题组还利用功能性小分子实现了酸敏感聚合物的精准可控合成。课题组基于一种双功能化的酸敏感性寡聚聚乙二醇单甲基醚单体，合成得到了含有多重酸敏感化学键的嵌段共聚物。这一单体利用弱酸性pH敏感的缩醛键桥接可聚合双键和亲水寡聚聚乙二醇链段（图4），因此除了具备商品化寡聚聚乙二醇单甲基醚单体的优点外，还具备细胞内酸性环境下缩醛键断裂导致的有效去稳定化，能便捷地同时实现聚合物载体在细胞外的稳定性和细胞内有效去稳定化，实现高的治疗效果。
图4. 双功能化酸敏感性寡聚聚乙二醇单甲基醚单体的结构及其优点。
以上相关成果分别发表在ACS Macro Lett. (ACS Macro Lett. 2018, 7, 1203-1207.) 和Biomacromolecules (Biomacromolecules 2018, 19, 3874-3882.) 上。论文的第一作者分别为兰州大学化学化工学院硕士研究生王云飞和郑路平（博士生张小龙为共同第一作者），通讯作者为魏华教授。
论文链接
https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acsmacrolett.8b00603
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.biomac.8b01001
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